Меню

Флуконазол инструкция по применению (таблетки)

Флуконазол инструкция по применению лекарственного средства

Торговое название: Флуконазол
Международное непатентованное название: Флуконазол (Fluconazole)
Лекарственная форма: Таблетки, покрытые оболочкой, 50 мг, 100 мг, 150 мг.

Флуконазол инструкция по применению таблетки

Флуконазол инструкция по применению (таблетки)

Флуконазол (Fluconazole) — распространённый синтетический противогрибковый препарат группы триазолов для лечения и профилактики кандидоза и некоторых других микозов.
Противогрибковое средство, обладает высокоспецифичным действием, ингибируя активность ферментов грибов, зависимых от цитохрома P450.
Википедия

Состав и свойства Флуконазол (таблетки)

  • активное вещество: флуконазол — 50 мг, 100 мг или 150 мг;
  • вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал картофельный, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат;
  • состав оболочки: гипромеллоза (гидроксипропил метил целлюлоза), титана диоксид (E171), тальк, полиэтиленгликоль 6000 (макрогол 6000), полисорбат 80.

Описание: Таблетки круглой формы, покрытые оболочкой, белого или почти белого цвета, верхняя и нижняя поверхности которых выпуклые. На разломе при рассматривании под лупой видно ядро, окруженное одним сплошным слоем.

Фармакотерапевтическая группа: Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Флуконазол.

Код АТХ: J02AC01

 

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства флуконазола подобны при внутривенном и пероральном применении.

Абсорбция

Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступностъ превышают 90% уровня флуконазола в плазме крови, что достигается при внутривенном введении препарата.

Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении.

Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5 — 1,5 часа после приема препарата.

Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе.

Равновесная концентрация на уровне 90% достигается к 4 — 5-му дню при многократном приеме 1 раз в сутки.

Равновесная концентрация на уровне 90 % достигается на 2-й день лечения при применении в 1-й день ударной дозы, вдвое превышающей обычную суточную дозу.

Распределение

Объем распределения приблизительно равен общему содержанию воды в организме.

Связывание с белками плазмы крови низкое (11 — 12%).

Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма.

Уровень флуконазола в слюне и мокроте подобен концентрации препарата в плазме крови.

У больных грибковым менингитом уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие плазменные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте.

Флуконазол накапливается в роговом слое.

При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней лечения составила 73 мкг/г, а через 7 дней после завершения печения концентрация — все еще 5,8 мкг/г.

При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола на 7-й день лечения составляла 23,4 мкг/г, через 7 дней после применения следующей дозы концентрация все еще составляла 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г — у лиц с заболеваниями ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 месяцев после завершения терапии.

Биотрансформация (метаболизм)

Флуконазол метаболизируется незначительно.

При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, лишь 11% флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде.

Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также ингибитором изофермента 2С19.

Экскреция

Период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет около 30 часов.

Большая часть препарата выводится почками, причем 80% введенной дозы выявляют в моче в неизмененном виде.

Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина.

Циркулирующих метаболитов не выявлено.

Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет однократно применять препарат при вагинальном кандидозе, а также 1 раз в неделю при других показаниях.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/мин) период полувыведения увеличивается с 30 часов до 98 часов.

Поэтому этой категории пациентов необходимо снизить дозу флуконазола.

Флуконазол удаляется путем гемодиализа, в меньшей степени — интраперитонеального диализа.

Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.

Пациенты пожилого возраста

Изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста зависят от параметров функции почек.

Фармакодинамика

Механизм действия

Флуконазол, противогрибковое средство класса триазолов — мощный и селективный ингибитор грибковых ферментов, необходимых для синтеза эргостерола.

Первичным механизмом его действия является подавление грибкового 14 альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола.

Аккумуляция 14 апьфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазола.

Флуконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к разнообразным системам цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазола в дозе 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста.

Флуконазол в дозе 200 — 460 мг в сутки не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или ответа на стимуляцию АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола.

Исследования взаимодействия с антипирином продемонстрировало, что применение 50 мг флуконазола разово или многократно не влияет на метаболизм антипирина.

Чувствительность in vitro

Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность в отношении видов Candida, наиболее часто встречающихся (включая C.albicans, C.parapsilosis, С. tropicaIis).

C.glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности к флуконазолу, тогда как C.krusei к нему резистентна.

Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformas и Cryptococcus gattii, так и против эндемичных плесневых грибов Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histopfasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики

Механизм резистентности.

Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковым средствам.

Флуконазол проявляет высокую минимальную ингибирующую концентрацию против штаммов грибов, которые имеют один или более механизмов резистентности, что негативно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике.

Сообщалось о случаях развития суперинфекции Candida spp., вызванной отличными от С.albicans видами, часто нечувствительными к флуконазолу (например, Candida krusei).

Для лечения таких случаев следует применять альтернативные противогрибковые средства.

 

Показания к применению Флуконазол

Лечение таких заболеваний у взрослых, как:

  • криптококковый менингит;
  • кокцидиоидоз;
  • инвазивные кандидозы;
  • кандидоз слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;
  • хронический атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности местных стоматологических гигиенических средств;
  • вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия не уместна;
  • кандидозный баланит, когда местная терапия не уместна;
  • дерматомикозы, включая микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, кода системная терапия не уместна;
  • дерматофитный онихомикоз, кода применение других лекарственных средств не является уместным.

Профилактика таких заболеваний у взрослых, как:

  • рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития;
  • рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития; снижение частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более случаев в год);
  • профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, пациентов со злокачественными заболеваниями крови, которые получают химиотерапию, или больных, у которых применена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток).

Дети

Применять препарат обычно возможно в возрасте от 6 лет.

Флуконазол применяют у детей для лечения кандидоза слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококкового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом.

Препарат можно применять как поддерживающую терапию для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития.

Терапию препаратом можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований.

После получения результатов антибактериальную терапию следует скорректировать соответствующим образом.

 

Применение Флуконазол (способ, дозировка)

Суточная доза флуконазола зависит от вида и тяжести грибковой инфекции.

Для большинства случаев вагинального кандидоза достаточно однократного применения препарата.

При необходимости многократного применения препарата лечение инфекций следует продолжать до исчезновения клинических и лабораторных проявлении активности грибковой инфекции.

Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.

Взрослые

Криптококкоз

Лечение криптококкового менингита:

Нагрузочная доза составляет 400 мг в первый день.

Последующая доза — 200 — 400 мг/сут.

Продолжительность лечения обычно составляет не менее 6 — 8 недель.

При инфекциях, угрожающих жизни, суточную дозу можно увеличить до 800 мг.

Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития: рекомендуемая доза составляет 200 мг/сутки в течение неограниченного времени.

Кокцидиоидоз

Рекомендуемая доза составляет 200 — 400 мг/сутки.

Продолжительность лечения составляет 11 — 24 месяца или дольше в зависимости от состояния пациента, для лечения некоторых форм инфекций, особенно для лечения менингита, может быть целесообразным применение дозы 800 мг/сутки.

Инвазивные кандидозы

Нагрузочная доза составляет 800 мг в первый день.

Поддерживающая доза — 400 мг/сутки.

Обычно рекомендуемая продолжительность лечения кандидемии составляет 2 недели после первых отрицательных результатов культуры крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Кандидоз слизистых оболочек
  • Кандидоз ротоглотки: нагрузочная доза составляет 200 — 400 мг в первый день, поддерживающая доза — 100 — 200 мг/сутки. Продолжительность лечения составляет 7 — 21 день (до достижения ремиссии), но может быть увеличена в пациентов с тяжелым иммунодефицитом;
  • Кандидоз пищевода: нагрузочная доза составляет 200 — 400 мг в первый день, поддерживающая доза — 100 — 200 мг/сутки. Продолжительность лечения составляет 14 — 30 дней (до достижения ремиссии), но может быть увеличена у пациентов с тяжелым иммунодефицитом;
  • Кандидурия: рекомендуемая доза составляет 200 — 400 мг/сутки в течение 7 — 21 дней. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом длительность лечения можно увеличить.
  • Хронический атрофический кандидоз: рекомендуемая доза составляет 50 мг/сутки в течение 14 дней.
  • Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек: рекомендуемая доза составляет 50 — 100 мг/сутки.

Продолжительность лечения составляет до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или снижения иммунитета.

Предупреждение рецидива кандидоза слизистых оболочек у пациентов с ВИЧ, которые имеют высокий риск его развития
  • Кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода: рекомендуемая доза составляет 100 — 200 мг/сутки или 200 мг 3 раза в неделю.

Продолжительность лечения является неограниченной для пациентов с хроническим сниженным иммунитетом.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией

Рекомендуемая доза составляет 200 — 400 мг.

Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения числа нейтрофилов более 1000/мм.

Генитальные кандидозы
  • Острый вагинальный кандидоз, кандидозный баланит: рекомендуемая доза составляет 150 мг однократно;
  • Лечение и профилактика рецидивирующих вагинальных кандидозов (4 или более случаев в год): рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в 3 дня. Всего следует применить 3 дозы (1 день, 4 день и 7 день).

После этого следует применять поддерживающую дозу 150 мг 1 раз в неделю в течение 6 месяцев.

Дерматомикозы
  • Микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, кандидозные инфекции кожи: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 2 — 4 недели. Лечение микоза стоп может длиться до 6 недель.
  • Разноцветный лишай: рекомендуемая доза составляет 300 — 400 мг 1 раз в неделю в течение 1 — 3 недель или 50 мг 1 раз в день в течение 2 — 4 недель;
  • Дерматофитный онихомикоз: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до тех пор, пока инфицированный ноготь не будет изменен здоровым. Для отрастания здоровых ногтей на руках и на больших пальцах ног обычно необходимо 3 — 6 месяцев и 6 — 12 месяцев соответственно. Однако скорость роста ногтей у пациентов может быть разной и зависеть от возраста. После успешного лечения длительных хронических инфекций форма ногтя иногда остается измененной.

Дети

Применять препарат обычно возможно в возрасте от 6 лет.

Не следует превышать максимальную суточную дозу 400 мг.

Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического ответа.

Флуконазол применяют 1 раз в сутки.

Дозировка препарата детям с нарушением функции почек приведена ниже.

Фармакокинетику флуконазола не исследовали у детей с почечной недостаточностью.

Дети старше 12 лет

В зависимости от массы тела и пубертатного развития врачу следует оценить, какая доза (для взрослых или для детей) является оптимальной для пациента.

У детей клиренс флуконазола выше по сравнению с взрослыми.

Применение доз 100, 200 и 400 мг у взрослых и доз 3, 6 и 12 мг/кт у детей приводит к достижению сопоставимой системной экспозиции.

Эффективность и безопасность применения препарата для лечения генитальных кандидозов у детей не установлены.

Если существует настоятельная необходимость в применении препарата у подростков (в возрасте от 12 до 17 лет), следует применять обычные дозы для взрослых.

Дети возрастом от 6 до 12 лет

Кандидозы слизистых оболочек: начальная доза составляет 6 мг/кг/сутки, поддерживающая доза — 3 мг/кг/сутки.

Начальную дозу можно применять в первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации.

Инвазивные кандидозы, криптококковый менингит: доза составляет 6 — 12 мг/кг/сутки в зависимости от степени тяжести заболевания.

Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития: доза составляет 6 мг/кг/сутки в зависимости от степени тяжести заболевания.

Профилактика кандидозов у пациентов с иммунодефицитом: доза составляет 3 — 12 мг/кг/сутки в зависимости от выраженности и продолжительности индуцированной нейтрорении (см. дозы для взрослых).

Пациенты пожилого возраста

Дозу необходимо подбирать в зависимости от состояния функции почек.

Патенты с почечной недостаточностью

При разовом применении препарата корректировать дозу у данной категории пациентов не требуется.

Пациентам (включая детей) с нарушением функции почек при необходимости многократного применения препарата в первый день лечения следует применять начальную дозу 50-400 мг в зависимости от показаний.

После этого суточную дозу (в зависимости от показаний) следует рассчитывать в соответствии с нижеуказанной таблицей:

Суточная доза Флуконазол
Клиренс креатинина (мл/мин)Процент от рекомендованной дозы
>50100%
<50 (без диализа)50%
Регулярный диализ100% после каждого диализа

Пациенты, находящиеся на регулярном диализе, должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого диализа.

В день, когда диализ не проводится, пациент должен получать дозу, откорректированную в зависимости от клиренса креатинина.

Пациентам с нарушением функции печени

Флуконазол следует применять с осторожностью у лиц с нарушениями функций печени, поскольку информации о применении флуконазола у этой категории пациентов недостаточно.

Способ применения

Флуконазол применяют перорально или путем внутривенной инфузии.

Способ применения зависит от клинического состояния пациента.

Нет необходимости в коррекции суточной дозы при изменении пути его применения с перорального на внутривенный и наоборот.

Таблетки следует глотать целыми.

Прием препарата не зависит от приема пищи.

 

Побочные действия Флуконазол

Наиболее частыми (>1/10) зарегистрированными побочными реакциями являются головная боль, боли в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота, повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, а также щелочной фосфатазы в крови и сыпь.

Побочные реакции классифицированы по частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 — <1/10), нечасто (≥1/1000 — <1/100), редко (≥1/10 000 — <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы

  • нечасто: анемия;
  • редко: агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы

  • редко: анафилаксия.

Метаболические и алиментарные расстройства

  • нечасто: снижение аппетита;
  • редко: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Нарушения со стороны психики

  • нечасто: бессонница, сонливость.

Нарушения со стороны нервной системы

  • часто: головная боль;
  • нечасто: судороги, парестезия, головокружение, нарушение вкуса;
  • редко: тремор.

Нарушения со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата

  • нечасто: вертиго.

Нарушения со стороны сердца

  • редко: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

  • часто: боль в животе, тошнота, рвота, диарея;
  • нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы

  • часто: повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы;
  • нечасто: холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина;
  • редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение.

Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани

  • часто: сыпь;
  • нечасто: медикаментозный дерматит, крапивница, зуд, повышенное потоотделение;
  • редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

  • нечасто: миалгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения

  • нечасто: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Дети

Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических испытаний с участием детей сопоставимы с таковыми у взрослых, за исключением показания кандидоз половых органов.

 

Противопоказания Флуконазол

  • гиперчувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или любому из вспомогательных веществ препарата;
  • одновременное применение флуконазола и терфенадина у пациентов, которые применяют флуконазол многократно в дозе 400 мг/сутки и выше (согласно результатам исследования взаимодействия многократного применения);
  • одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся с помощью фермента CYP3A4 (например, цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин, амиодарон и эритромицин);
  • детский возраст до 6 лет;
  • период лактации;
  • наследственная непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы- галактозы.

 

Лекарственные взаимодействия

Противопоказано совместное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств

Цизаприд

Сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов, одновременно принимающих флуконаэол и цизаприд.

Одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QT.

Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Терфенадин

Сообщалось о случаях развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QTc. у пациентов, которые применяют азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином.

При применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки не было выявлено удлинения интервала QTc.

Применения флуконазола в дозах 400 мг и 800 мг в сутки продемонстрировали, что прием флуконазола в дозе 400 мг и выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов.

Совместное применение флуконазола в дозе 400 мг и выше с терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

При применении флуконазола в дозе ниже 400 мг одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол

Совместное применение флуконазола и астемизола может снизить клиренс астемизола.

Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях — к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано

Пимозид и хинидин

Совместное применение флуконазола и пимозида или хинидина может приводить к угнетению метаболизма пимозида или хинидина.

Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала QT и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Одновременное применение флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано.

Эритромицин

Одновременное применение эритромицина и флуконазола потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, — к внезапной сердечной смерти.

Применение комбинации данных лекарственных средств противопоказано

Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств

Галофантрин

Флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP3A4.

Одновременное применение этих лекарственных средств потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, — к внезапной сердечной смерти.

Следует избегать применения комбинации данных лекарственных средств.

Совместное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы

Влияние других лекарственных средств на флуконазол

Одновременный прием пищи, применение циметидина, антацидов или облучение всего тела для пересадки костного мозга не имеет клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном применении.

Рифампицин

Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к уменьшению AUC на 25% и сокращению периода полувыведения флуконазола на 20%.

Поэтому для пациентов, принимающих рифампицин, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента 2С9 цитохрома Р450 (CYP) и умеренным ингибитором CYP3A4.

Также флуконазол является ингибитором CYP2C19.

Кроме отмеченных/документально подтвержденных взаимодействии, описанных ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, которые метаболизируются CYP2C9 и CYP3A4.

Поэтому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью; при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов.

Угнетающее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4 — 5 суток после его применения в связи с его длительным периодом полувыведения.

Альфентанил

При одновременном применении альфентанила в дозе 20 мкг/кг и флуконазола в дозе 400 мг отмечали двукратное увеличение AUC10, возможно, из-за ингибирования CYP3A4.

Может быть необходима коррекция дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин

Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина.

Рекомендуется определять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю лечения.

При необходимости следует откорректировать дозу амитриптилина/нортрипггилина.

Амфотерицин В

Одновременное применение флуконазола и амфотерицина В у инфицированных мышей с нормальным и сниженным иммунитетом привело к следующим результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции А. fumigatus.

Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.

Антикоагулянты

Как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном приеме флуконазола и варфарина сообщалось о развитии кровотечений (гематомы, носовое кровотечение, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена) в сочетании с увеличением протромбинового времени.

При одновременном применении флуконазола и варфарина отмечали двукратное увеличение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина посредством CYP2C9.

Следует тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно принимающих антикоагулянты кумаринового ряда.

Может потребоваться коррекция дозы варфарина.

Бензодиазепины короткого действия (например: мидазолам, триазолам)

Назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и усилению психомоторных эффектов.

Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально привадило к увеличению AUC и периода полувыведения в 3,7 и 2,2 раза соответственно.

Применение флуконазола в дозе 200 мг/сутки и 0,25 мг триазолама перорально приводило к увеличению AUC и периода полувыведения в 4,4 и 2,3 раза соответственно.

При одновременном применении флуконазола и триазолама отмечали потенцирование и пролонгацию эффектов триазолама.

Если пациенту, который проходит курс лечения флуконазолом, необходимо одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует снизить и тщательно наблюдать за состоянием пациента.

Карбамазепин

Флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в плазме крови на 30%.

Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина.

Может быть, необходима коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов

Некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4.

Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов.

Рекомендуемый тщательный мониторинг развития побочных реакций.

Целекоксиб

При одновременном применении флуконазола (200 мг в сутки) и целекоксиба (200 мг) Сmax и AUC целекоксиба увеличивались на 68% и 134% соответственно.

При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться снижение дозы целекоксиба вдвое.

Циклофосфамид

Одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в плазме крови.

Эти препараты можно применять одновременно, несмотря на риск повышения концентрации билирубина и креатинина в плазме крови.

Фентанил

Сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом из-за возможного взаимодействия фентанила и флуконазола.

К тому же было продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила.

Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента.

Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Одновременное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и раодомиолиза.

При необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать пациента относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы.

В случае повышения уровня креатинкиазы, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Иммуносупрессоры (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус).

Циклоспорин

Флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина.

При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сутки и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сутки регистрировали увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза.

Эти препараты можно применять одновременно при условии уменьшения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус

Флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови через угнетение СНРЗА4.

Сиролимус

Флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и Р-гликопротеином.

Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

Такролимус

Флуконазол может повышать концентрацию такролимуса в плазме крови в 5 раз при его пероральном применении посредством угнетения метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике.

При внутривенном применении такролимуса не отмечено значительных изменений фармакокинетики.

Повышенный уровень такролимуса ассоциируется с нефротоксичностью.

Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.

Лозартан

Флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-31 74), что в основном обусловливает антагонизм к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана.

Рекомендуется осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Метадон

Флуконаэол может повышать концентрацию метадона в плазме крови.

При одновременном применении метадона и флуконазола может быть необходима коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты

При одновременном применении с флуконазолом и AUC флурбипрофена повышались на 23% и 81% соответственно по сравнению с аналогичными показателями при применении только флурбипрофена.

При одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг)  Сmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15% и 82% соответственно по сравнению с аналогичными показателями при применении только рацемического ибупрофена.

Флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, которые метаболизируются CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака).

Рекомендуется периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП.

Может понадобиться корректировка дозы НПВП.

Фенитоин

Флуконазол угнетает метаболизм фенитоина в печени.

Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно приводит к увеличению AUC24 фенитоина на 75% и — Cmin на 128%.

При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации Фенитоина в плазме крови для исключения развития токсического действия фенитоина.

Преднизон

Сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом.

Прекращение применения флуконазола, вероятно, вызвало повышение активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона.

Следует тщательно наблюдать пациентов, которые в течение длительного времени одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после отмены флуконазола.

Рифабутин

Флуконазол повышает концентрацию рифабутина в плазме крови, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80%.

При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита.

При применении такой комбинации лекарственных средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина.

Саквинавир

Флуконазол повышает AUC и Сmax саквинавира примерно на 50% и 55% соответственно путем угнетение метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и через ингибирования Р-гликопротеина.

Взаимодействий между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовали, поэтому они могут быть более выраженными.

Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.

Производные сульфонилмочевины

При одновременном применении флуконазол пролонгирует период полувыведения пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) при их применении.

Рекомендуется проводить регулярный контроль сахара в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.

Теофиллин

Применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней приводило к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18%.

Пациентов, применяющих теофиллин в высоких дозах или которые имеют повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует тщательно наблюдать на предмет выявления признаков токсического действия теофиллина.

Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.

Алкалоиды барвинка

Флуконазол, вероятно, путем ингибирования CYP3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбпастина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.

Витамин А

Сообщалось, что у пациента, который одновременно применял трансретиноевую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, возникали побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумора головного мозга, который исчез после отмены флуконазола.

Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазоп (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4)

Одновременное применение вориконазопа перорально (по 400 мг каждые 12 часов в течение 1-го дня, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и флуконазола перорально (400 мг в первый день, затем по 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) у 8 здоровых добровольцев мужского пола привело к повышению Cmax и AUCτ вориконазопа в среднем до 57% (90% доверительный интервал 20-107%) и 79% (90% доверительный интервал 40-128%) соответственно.

Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазопа или флуконазола к устранению такого эффекта.

При применении вориконазопа после флуконазола следует осуществлять наблюдение относительно развития побочных эффектов, ассоциированных с вориконазопом.

Зидовудин

Флуконазол повышает Сmax и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45% при его пероральном применении.

Период полувыведения зидовудина был также продлен примерно на 128% после применения комбинации флуконазола и зидовудина.

Пациентов, применяющих такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать на предмет развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина.

Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина.

Азитромицин

Никаких значимых фармакокинетических взаимодействий между ними обнаружено не было.

Пероральные контрацептивы

При применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не отмечено, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки зарегистрировано увеличение AUC этинилэстрадиола на 40% и левоноргеетрела — на 24%.

Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

 

Особые указания

Дерматофития

Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей, эффективность флуконазола не превышает таковую гризеофульвина, и общий показатель эффективности составляет менее 20%.

Поэтому препарат не следует применять для лечения дерматофитии.

Криптококкоз

Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например, легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций по дозированию для лечения таких заболевании нет.

Глубокие эндемические микозы

Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендации по дозированию для лечения таких заболеваний нет.

Мочевыделительная система

У пациентов с нарушением функции почек препарат следует применять с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гепатобилиарная система

У пациентов с нарушением функции печени препарат следует применять с осторожностью.

Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением в редких случаях тяжелой гепатотоксичности, включая летальные исходы, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями.

В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола или возраста пациента.

Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии.

Пациентов, у которых при применении флуконазола отмечают отклонения результатов функциональных проб печени, следует тщательно наблюдать относительно развития более тяжелого поражения печени.

Пациент должен быть проинформирован о наводящих симптомах серьезного воздействия на печень (в частности, об астении, отсутствии аппетита, постоянной тошноте, рвоте и желтухе).

В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.

Сердечно-сосудистая система

Некоторые азолы, в том числе и флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QT на электрокардиограмме.

Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении флуконазола.

Такие сообщения касались тяжелобольных пациентов с серьезными факторами риска, такими как структурные заболевания сердца, нарушение электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал QT.

Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с риском развития аритмий.

Одновременное применение с лекарственными средствами, которые пролонгируют интервал QTc и метаболизируются с помощью фермента CYP3A4 цитохрома Р450, противопоказано.

Галофантрин

Галофантрин является субстратом фермента CYP3A4 и пролонгирует интервал QTc при применении в рекомендованных терапевтических дозах.

Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется.

Дерматологические реакции

При применении флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств.

Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, возможно, ассоциированные с применением флуконазола, дальнейший прием препарата следует прекратить.

Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией возникают высыпания на коже, за его состоянием нужно тщательно наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний или полиморфной эритемы применение флуконазола следует прекратить.

Гиперчувствительность

В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.

Цитохром Р450

Флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3A4.

Также флуконазол является ингибитором фермента CYP2C19.

Следует наблюдать за состоянием пациентов, одновременно принимающих флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном которые метаболизируются при участии CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Терфенадин

Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозы моногидрат.

Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат.

Применение в период беременности или лактации

Данные, полученные при разовом или повторном применении флуконазола в обычных дозах (< 200 мг/сут) у нескольких сотен беременных в течение I триместра беременности, не продемонстрировали нежелательного влияния на плед.

Сообщалось о многочисленных врожденных патологиях у новорожденных (включая брадифрению, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра, плечелоктевой синостоз), матери которых принимали флуконазол в высоких дозах (400 — 800 мг/сут) в течение 3 месяцев или более для лечения кокцидиоидоза.

Связь между применением флуконазола и этими случаями не определена.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Не следует применять обычные дозы флуконазола и краткосрочные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Не следует применять флуконазол в высоких дозах и/или длительными курсами в период беременности, за исключением лечения инфекций, угрожающих жизни.

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает более низкой концентрации, чем в плазме крови.

Кормление грудью можно продолжать после разового применения обычной дозы флуконазола, что составляет 200 мг или меньше.

Кормить грудью не рекомендуется при многократном применении флуконазола или в высоких дозах.

Дети

Применять препарат можно в возрасте от 6 лет.

Особенности влияния лекарственного препарата на способность управления автотранспортом или потенциально опасными механизмами

Исследований влияния флуконазола на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводили.

Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог при применении препарата.

При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

 

Передозировка Флуконазол

Существуют сообщения о передозировке флуконазолом; одновременно сообщалось о галлюцинациях и параноидальном поведении.

При передозировке необходимо провести симптоматическую поддерживающую терапию и при необходимости промыть желудок.

Флуконазол в значительной степени выводится с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение препарата.

Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 — 4 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.

 

Упаковка, хранение и производитель

Форма выпуска и упаковкаТаблетки покрытые оболочкой, 50 мг, 100 мг, 150 мг.
По 10 таблеток (для дозировок 50 мг и 100 мг) в контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ и материала рулонного упаковочного на основе фольги алюминиевой.
По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке из картона.
По 1 или 2 таблетки (для дозировки 150 мг) в контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ и материала рулонного упаковочного на основе фольги алюминиевой.
По 1 или 2 контурной ячейковой упаковке по 1 таблетке, или по 1 контурной ячейковой упаковке по 2 таблетки вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке из картона.
Условия храненияХранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30°  C. Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения3 года. Не использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
ПроизводительЧастное акционерное общество «Технолог», Украина

 

Инструкция Флуконазол таблетки (скан-версия)

Скачайте скан-версию официальной инструкции по медицинскому применению лекарственного средства Флуконазол, производителя ЧАО «Технолог».
Флуконазол инструкция по применению таблетки


Флуконазол инструкция по применению

[Всего голосов: 1    Средний: 5/5]

Добавить комментарий

Adblock
detector